Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей.

Что такое Трансплантация костного мозга?

Трансплантация костного мозга (ТКМ) - на данный момент чаще называется трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), поскольку в качестве источников стволовых клеток в настоящий момент могут также использоваться периферическая и пуповинная кровь.

У детей трансплантация костного мозга используется в качестве метода лечения при многих заболеваниях, включая онкогематологические заболевания, лимфопролиферативные гемобластозы, иммунодефициты, недостаточность костного мозга и врожденные метаболические заболевания.

ТГСК может быть одним из компонентов протокола лечения некоторых заболеваний или единственный куративным методом при других.

Есть два основных типа ТГСК:

1. Аутологичная ТГСК (ауто-ТГСК) когда пациенту вводят его собственные гемопоэтичексие клетки

2. Аллогенная ТГСК (алло-ТГСК) когда пациенту вводят гемопоэтические клетки донора. Донор может быть родственным (член семьи) или неродственным.

Первая аллогенная трансплантация стволовых клеток была проведена в 1957 году Э.Д. Томасом. Первые успешные трансплантации стволовых клеток в истории начались в 1968 году с пациентов, у которых был диагностирован тяжелый комбинированный иммунодефицит и синдром Вискотта-Олдрича. Первая успешная трансплантация от неродственного донора была выполнена в 1973 году 5-летнему ребенку с диагнозом тяжелый комбинированный иммунодефицит. Определение антигенов лейкоцитов человека (HLA) обеспечило совместимость тканей между пациентом и донором, и это открытие стало наиболее важным шагом к успешной трансплантации. Шансы найти подходящих неродственных доноров увеличились в результате развития банка данных доноров клеток костного мозга и пуповинной крови.

Режимы подготовки (кондиционирования).

Целью режима кондиционирования при ТГСК является подготовка пациента к трансплантации, и она состоит из трех различных компонентов: «обеспечение места в костном мозге», «иммуносупрессия» и «устранение заболевания».

Обеспечение пространства в костном мозге необходимо для того, чтобы стволовые клетки донора достигли «ниши» и «приживления».

Отторжение трансплантата иммунными клетками реципиента (человека с заболеванием, которому делают пересадку) может быть предотвращено с помощью иммуносупрессии.

Поскольку долгосрочный прогноз связан с контролем заболевания при злокачественных новообразованиях, основной целью режима кондиционирования является борьба с основнм заболеванием.

Комбинация цитостатических препаратов и лучевого воздействия (тотальное облучение тела) применяется с целью создания в организме реципиента состояния иммунологической толерантности для обеспечения приживления ГСК донора при алло-ТГСК. При выборе оптимального режима для конкретного больного учитываются многие факторы, среди которых наиболее важными являются возраст, общее состояние пациента и имеющиеся осложнения, характер и стадия заболевания, особенности донора, профилактика РТПХ

Тот факт, что побочные эффекты режима подготовки (кондиционирования), как правило, переносятся лучше у детей по сравнению со взрослыми, позволяет применять у них более высокие дозы химиопрепаратов. С другой стороны, режимы, в которых выполняется полное облучение организма, у детей могут привести к поздним осложнениям, включая задержку роста, пубертатную недостаточность или задержку полового созревания, которые более важны для детей.

Во многих исследованиях, сравнивающих режимы на основе общего облучения тела с протоколами, содержащими только химиотерапию, не было продемонстрировано никакой разницы с точки зрения прогноза.

Наиболее часто используемые режимы у детей - это режимы, в которых циклофосфамид и бусульфан используются вместе. Различные химиотерапевтические препараты также могут быть добавлены в зависимости от основного заболевания, особенно при врожденных генетических заболеваниях.

Режимы пониженной интенсивности в настоящий момент вышли на передний план, чтобы уменьшить побочные эффекты режимов кондиционирования. Однако опыт работы с детьми в этой области ограничен. В протоколах пониженной интенсивности наиболее часто используемым препаратом является флударабин.

Показания к ТГСК у детей.

Показания к ТГСК, рекомендованные Европейской группой по ТКМ (EBMT):

• Острый лимфобластный лейкоз

• Острый миелобластный лейкоз

• Хронический миелоидный лейкоз

• Лимфома

• Миелодиспластический синдром

• Первичные иммунодефициты

• Приобретенная тяжелая апластическая анемия

• Анемия Фанкони, анемия Блэкфана Даймонда

• Гемоглобинопатии

• Метаболические заболевания

• Солидные опухоли (Опухоль Вильмса или нефробластома, нейробластома)

Осложнения, связанные с трансплантацией

Лучевая терапия высокой дозой и / или химиотерапия, используемые в режимах кондиционирования, могут поражать все органы реципиента и приводить к ранним или поздним вторичным эффектам различной степени тяжести. Известно, что развитие осложнений может быть связано с индивидуальной предрасположенностью, иммуносупрессивной терапией, токсичностью, связанной с предтрансплантационной терапией, и наличием других сопутствующих факторов во время трансплантации.

Реакция трансплантат против хозяина

Реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ) является одним из наиболее важных осложнений аллогенной трансплантации костного мозга.

РТПХ возникает в результате распознавания антигенами реципиента Т-клетками как чужеродных антигенов. Может быть классифицирована как острая РТПХ и хроническая РТПХ. При дифференциации острой и хронической РТПХ обычно ориентируются на время появления РТПХ. То есть осложнения, которые развиваются до 100-го дня после пересадки, называют острыми, а осложнения, развивающиеся после 100-го дня, называют хронической РТПХ.

Поскольку реакция "трансплантат против хозяина", как правило, имеет плохой прогноз, профилактические мероприятия, направленные на ее предупреждение, являются наиболее важными. Комбинация препаратов разнонаправленного действия таких, как ингибиторы кальциневрина, циклоспорин А, такролимус, ММФ (микофенолат мофетил), антитимоцитарного иммуноглобулина, метотрексат и метилпреднизолон используются в качестве профилактических средств.

Инфекционные осложнения.

Инфекционные осложнения являются одними из наиболее важных причин заболеваемости и смертности, связанных с трансплантацией. Наличие РТПХ, задержка иммунного восстановления и аллогенная трансплантация по сравнению с аутологичной трансплантацией являются наиболее важными факторами риска. Пациентам проводят антибактериальное, противогрибковое и противовирусное профилактическое лечение в дополнение к режиму подготовки.

Неинфекционные осложнения.

• Желудочно-кишечные и печеночные осложнения

• Мукозит

• Веноокклюзивная болезнь

• Легочные осложнения

• Отек легких

• Бактериальные, грибковые и вирусные инфекции,

• Синдром идиопатической пневмонии

• Диффузная альвеолярная геморрагия

• Почечные осложнения

• Гемолитический уремический синдром-тромботическая микроангиопатия

• Геморрагический цистит

• Кардиотоксичность,

• Нарушения проводимости сердечной мышцы

• Внутрисердечный тромбоз, связанный с катетером

• Поздние эндокринологические осложнения

• Гипотиреоз

• Надпочечниковая недостаточность

• Недостаточность яичек или яичников

• Задержка развития

• Вторичные онкологические заболевания

Учитывая возможные осложнения ТГСК проводится при жизненой необходимости и индивидуально назначается каждому пациенту после тщательной оценки всех рисков и возможного положительного эффекта.

Рисункb: Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская, И.С. Моисеева "Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы" Журнал Детской гематологии и онкологии, том2, 2015 г. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42