Безопасность и эффективность гетерологичной вакцины prime-boost COVID-19 на основе Спутник V: промежуточный анализ исследования фазы 3 в России

Пандемия COVID-19 привела к более чем 98 миллионам подтвержденных случаев заболевания и более чем 2 миллионам смертей (на момент публикации). Существует несколько временно лицензированных вакцин против COVID-19, и глобальные усилия сосредоточены на разработке безопасных и эффективных вакцин для профилактики COVID-19. Согласно проекту ВОЗ "ландшафт вакцин-кандидатов COVID-19", 64 кандидата находятся на клинической оценке (в том числе 13 на этапе 3), а 173-на доклиническом анализе.

Аденовирусные векторные вакцины

Безопасность аденовирусных векторных вакцин широко изучена, и терапевтические препараты на основе аденовирусных векторов используются в клинической практике. Известно, что аденовирусные вектор-доставляемые антигены индуцируют как клеточный, так и гуморальный иммунитет после однократной иммунизации, что позволяет использовать их в качестве средства экстренной профилактики в условиях пандемии. Кроме того, использование двух иммунизаций дает прочный и длительный иммунный ответ.

Эти характеристики делают вакцины на основе рекомбинантного аденовируса с дефицитом репликации (rAd) подходящими кандидатами для профилей целевых продуктов ВОЗ для долгосрочной защиты людей с высоким риском заражения COVID-19 в условиях вспышки, поскольку они стимулируют быстрое наступление защитного иммунитета. Хотя аденовирусные векторы могут индуцировать иммунные реакции против компонентов вектора и ослаблять антиген-индуцированные реакции, гетерологичная вакцинация прайм-бустом с двумя различными векторами позволяет минимизировать этот эффект.

Таким образом, наиболее эффективным подходом для генерирования мощного и длительного иммунного ответа, не зависящего от наличия уже существующего иммунного ответа на вектор, является гетерологичный подход к вакцинации прайм-бустом. Этот подход был использован при разработке вакцины для профилактики COVID-19.

Gam-COVID-Vac—это комбинированная векторная вакцина, основанная на rAd type 26 (rAd26) и rAd type 5 (rAd5)-оба из которых несут ген полноразмерного гликопротеина S SARS-CoV-2 (rAd26-S и rAd5-S). рАд26-С и рАд5-С вводят внутримышечно раздельно с интервалом 21 день. Фаза 1/2 клинических испытаний вакцины была завершена в августе 2020 года.

Результаты показали, что вакцина хорошо переносится и обладает высокой иммуногенностью у здоровых участников. В результате кандидат на вакцину был предварительно одобрен в России в соответствии с национальным законодательством. Такая регистрация позволяет использовать вакцину в группах высокого риска, с усиленным фармаконадзором, при этом проводится постмаркетинговое исследование эффективности. Здесь мы представляем предварительные результаты эффективности и безопасности многоцентрового исследования фазы 3 с использованием Gam-COVID-Vac у взрослых с субанализом взрослых старше 60 лет.

Вакцина prime-boost COVID-19 на основе Спутник V

Гетерологичная рекомбинантная вакцина на основе аденовируса (rAd) Gam-COVID-Vac (Sputnik V) показала хороший профиль безопасности и индуцировала сильные гуморальные и клеточные иммунные реакции у участников клинических испытаний фазы 1/2. Здесь сообщаются предварительные результаты эффективности и безопасности Gam-COVID-Vac из промежуточного анализа исследования фазы 3.

Методы

Зарегистрированные участники были разделены на пять возрастных групп (18-30 лет, 31-40 лет, 41-50 лет, 51-60 лет и >60 лет) и распределены в две исследовательские группы с использованием стратифицированной (размер блока 4) интерактивной веб-системы реагирования (IWRS) рандомизации в соотношении 3:1 к группе вакцины или группе плацебо. Участникам исследования были присвоены уникальные рандомизационные номера, которые оставались неизменными на протяжении всего исследования. Статистик сгенерировал последовательность, в соответствии с которой препарат был маркирован. Препарат и плацебо были внешне неразличимы (упаковка, этикетка и содержание). Следователи, участники и весь исследовательский персонал были замаскированы для группового задания.

Процедуры

Все участники, давшие согласие на участие, прошли скрининговый визит для физического обследования, проверки жизненно важных показателей (например, кровяного давления, частоты сердечных сокращений и температуры), а также анализов крови на инфекции (ВИЧ, гепатиты В и С, сифилис) и сбора исходных характеристик иммуногенности. У всех добровольцев были проведены анализы мочи на наркотики и алкоголь, а у женщин-тесты на беременность. ПЦР-анализ мазков SARS-CoV-2 также был проведен при скрининге центральной лабораторией в Москве, чтобы исключить участников с COVID-19. При скрининге информация о наличии сопутствующих заболеваний и группе риска инфицирования SARS-CoV-2 заносилась в бланки историй болезни участников. Высокий риск-это те, чья работа связана с взаимодействием с пациентами с подтвержденным диагнозом COVID-19; средний риск-это те, кто имеет профессиональный контакт с большим количеством людей, таких как врачи общей практики, социальные работники и продавцы; а общий риск-это те, у кого нет дополнительных рисков, связанных с их профессиональной деятельностью. Предполагаемая продолжительность участия индивидуумов в исследовании составляла 180 дней после первой дозы вакцины или плацебо. В ходе исследования было запланировано одно скрининговое посещение и пять выездов на клиническую площадку.

Вакцина состоит из двух векторных компонентов: rAd26-S и rAd5-S. Полная доза вакцины составляла 1011 вирусных частиц на дозу для каждого рекомбинантного аденовируса; 0·5 мл/доза для внутримышечного введения. Плацебо состоит из вакцинного буферного состава, но без рекомбинантных аденовирусов, составленных до равного объема вакцины. Вакцина и плацебо были разработаны, изготовлены и сохранены компанией Gamaleya NRCEM (Москва, Россия) в соответствии с Надлежащей производственной практикой. Вакцину и плацебо использовали в жидком виде (замороженном). Составы вакцины и плацебо описаны в приложении (стр. 1). Вакцину (первая доза rAd26, вторая доза rAd5) или плацебо вводили внутримышечно в дельтовидную мышцу с интервалом между дозами 21 день.

Последующие наблюдательные визиты были запланированы на 28-й день (±2 дня), 42-й день (±2 дня) и 180-й день (±14 дней). Во время наблюдательных визитов у всех участников исследования оценивались жизненные показатели и регистрировались изменения в состоянии и самочувствии участников по сравнению с предыдущим визитом. ПЦР-тест проводился в сочетании с клиническим обследованием в день приема второй дозы (21-й день) для диагностики симптоматических и бессимптомных случаев COVID-19. При наличии клинических признаков респираторной инфекции и положительного ПЦР-теста участник не был вакцинирован второй дозой и был направлен к медицинскому персоналу для лечения COVID-19. Участники без признаков респираторной инфекции были вакцинированы до получения результатов ПЦР. В случае положительного результата ПЦР-теста участники были классифицированы как бессимптомные и не учитывались как случаи COVID-19 в анализе эффективности, согласно протоколу. Во время исследования, кроме скринингового визита и дня приема второй дозы, никаких дополнительных ПЦР-тестов не проводилось, за исключением случаев, когда участники сообщали о симптомах COVID-19.

Спонсор организовал несколько дополнительных наблюдательных визитов дистанционно в качестве телемедицинских консультаций. Внеплановые телемедицинские консультации поощрялись в случае жалоб или вопросов участников о процедурах исследования. Все участники получили контакты исследовательской группы при подписании информированного согласия и были проинструктированы связываться с группой по мере необходимости, но в первую очередь сообщать о любых признаках или симптомах, которые могут свидетельствовать о неблагоприятном событии. Всем участникам также предлагалось установить электронные дневники на свои смартфоны для мониторинга состояния своего здоровья. Информация от тех участников, которые решили не использовать электронные дневники, была собрана сотрудниками сайта с помощью технологии телеконсультации. Данные, собранные в ходе этих телемедицинских консультаций, были внесены исследователями сайта непосредственно в медицинскую карту участника.

В Москве действует общегородская платформа электронной медицинской карты (ЭЗР)-Единая медицинская информационно - аналитическая система (УМИАС). UMIAS EHR-это контролируемая электронная медицинская карта, используемая всеми московскими медицинскими учреждениями для оказания медицинской помощи жителям Москвы. EHRS участников исследования были обновлены, чтобы указать на их участие в исследовании, и использовались в качестве источника для электронного сбора данных и проверки исходных данных мониторами контрактных исследовательских организаций. В дополнение к протокольным визитам и телеконсультациям основные исследователи и исследовательские группы смогли отслеживать состояние пациентов с помощью этой общегородской платформы EHR, включая возможную госпитализацию и использование амбулаторных услуг. Электронные дневники участников, которые договорились использовать электронные дневники были также интегрированы в Эр ЕМИАС. Для тех участников, которые решили не использовать электронные дневники, данные о статусе участников были собраны сотрудниками сайта с помощью телеконсультаций и внесены в EHR исследователями сайта. Все нежелательные явления наблюдались клиническим исследователем до их разрешения, рассматривались советом по безопасности и мониторингу данных и проверялись наблюдателем за испытаниями. При подозрении на COVID-19 участников оценивали в соответствии с диагностическими протоколами COVID-19, включая ПЦР-тестирование в центральной лаборатории в Москве. Тяжесть заболевания была установлена после подтверждения диагноза COVID-19 местными исследователями. Описание критериев оценки тяжести COVID-19 содержится в приложении (стр. 2).

Исследование было организовано и контролировалось московским филиалом голландской контрактной исследовательской организации Crocus Medical. Управление данными осуществляется с помощью ДМ 365 MainEDC системы (разработчик-управление данными 365), мощная облачная платформа комплексной включать в себя функции сбора данных, передовые методы рандомизации, полный контроль над лекарственного обеспечения и отпуска, и пациент электронных дневников (электронного захвата данных, приложения, лекарственного обеспечения и электронного пациентов исходы). Система соответствует всем применимым международным нормам, включая Кодекс федеральных правил, Раздел 21 Часть 11, Надлежащую клиническую практику, Надлежащую автоматизированную производственную практику 5, Переносимость и подотчетность Медицинского страхования и Общие Правила защиты данных. Система позволяет собирать и валидировать клинические данные в высоконагруженных клинических испытаниях и поддерживает процессы централизованного мониторинга и риск-ориентированного мониторинга, автоматизированное кодирование с помощью Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA), WHODrug и Логических идентификаторов наблюдений, а также мгновенное сопоставление экспортированных данных со стандартной моделью табуляции данных исследований Консорциума Стандартов обмена клиническими данными.

Забор крови проводился в день вакцинации непосредственно перед введением исследуемого препарата. Забор крови для оценки параметров иммуногенности проводился только в некоторых исследовательских центрах, отобранных на основе логистической цепочки доставки биоматериала в центральную лабораторию, где проводилась первичная обработка крови (сбор сывороток, аликвотирование и замораживание). Забор крови на антиген-специфические IgG в анализе планируется принять от до 9520 участников судебного процесса до окончания судебного разбирательства.

Вкратце, антиген-специфический гуморальный иммунный ответ был проанализирован в день первой вакцинации и на 42-й день. Титр гликопротеинспецифических антител в сыворотке крови определяли методом ИФА. Для тестирования анти-SARS-CoV-2 IgG мы использовали ИФА, разработанный в НЦЭМ "Гамалея" и зарегистрированный для клинического применения в России (P3H 2020/10393 2020-05-18). ИФА измеряет IgGs, специфичные к рецептор-связывающему домену (RBD) гликопротеина S. SARS-CoV-2. Титр нейтрализующих антител измеряли в день первой вакцинации и на 42-й день методом микронейтрализации с использованием SARS-CoV-2 (HCoV-19/Russia/Moscow_PMVL-1/2020) в 96-луночной пластине и 50% - ной инфекционной дозы тканевой культуры (TCID50) 100. Скорость сероконверсии рассчитывали как четырехкратное увеличение титра через 42 дня по сравнению со днем до первой вакцинации. Клеточно-опосредованный иммунный ответ измеряли в день первой вакцинации и на 28-й день путем количественного определения секреции ИФН-γ при рестимуляции антигена в культуре мононуклеарных клеток периферической крови.

Полученные данные

В период с 7 сентября по 24 ноября 2020 года 21 977 взрослых были разделены в группу вакцинации (n=16 501) или группу плацебо (n=5476). 19 866 получили две дозы вакцины или плацебо и были включены в первичный анализ результатов. С 21 дня после первой дозы вакцины (день введения дозы 2), 16 (0·1%) из 14 964 участников в группе вакцины и 62 (1·3%) из 4902 в группе плацебо было подтверждено наличие COVID-19; эффективность вакцины составила 91·6% (95% ДИ 85·6-95·2). Большинство зарегистрированных нежелательных явлений были 1-й степени (7485 [94·0%] из 7966 общих событий). 45 (0·3%) из 16 427 участников в группе вакцинации и 23 (0·4%) из 5435 участников в группе плацебо имели серьезные побочные эффекты; ни один из них не был признан связанным с вакцинацией, что было подтверждено независимым комитетом по мониторингу данных. В ходе исследования было зарегистрировано четыре смерти (три [<0·1%] из 16 427 участников в группе вакцины и одна [<0·1%] из 5435 участников в группе плацебо), ни одна из которых не считалась связанной с вакциной.

Вывод

Этот промежуточный анализ фазы 3 исследования Gam-COVID-Vac показал 91·6% эффективность против COVID-19 и хорошо переносился в большой когорте.

Lancet 02/02/2021