Болезнь Краббе: причины, симптомы и методы лечения
Болезнь Краббе, или глобоидно-клеточная лейкодистрофия - это наследственное заболевание, которое разрушает защитное покрытие (миелин) нервных клеток в головном мозге и во всей нервной системе. В большинстве случаев признаки и симптомы расстройства развиваются у детей в возрасте до 6 месяцев.
Лекарства от болезни Краббе не существует, терапия проводится в основном для поддержания состояния пациента. Однако исследования показали эффективность трансплантации стволовых клеток младенцам, которым была проведена операция до появления первых симптомов.
Симптомы болезни Краббе
В большинстве случаев признаки и симптомы болезни Краббе проявляются в течение первых 2-5 месяцев жизни.
Младенцы
Общие признаки и симптомы на ранних стадиях заболевания включают в себя:
- трудности с кормлением;
- необъяснимый плач;
- крайнюю раздражительность;
- высокую температуру без признаков инфекции;
- снижение бдительности;
- задержки развития;
- мышечные спазмы;
- потерю контроля над головой;
- частую рвоту.
По мере прогрессирования заболевания
Признаки и симптомы становятся все более выраженными со временем. Они могут включать в себя:
- судороги;
- потерю способности к развитию;
- прогрессирующую потерю слуха и зрения;
- жесткие, сжатые мышцы;
- жесткую, неподвижную позу;
- прогрессирующую потерю способности глотать и дышать.
Дети старшего возраста и взрослые
Когда болезнь Краббе развивается позже в детстве или во взрослом возрасте, признаки и симптомы могут сильно варьироваться. Они могут включать в себя:
- прогрессирующую потерю зрения;
- трудности при ходьбе (атаксия);
- снижение мыслительных способностей;
- потерю ловкости рук;
- мышечную слабость.
Как правило, чем моложе возраст, в котором возникает глобоидно-клеточная лейкодистрофия, тем быстрее болезнь прогрессирует и тем более вероятен летальный исход.
У некоторых людей, у кого заболевание было диагностировано в подростковом или взрослом возрасте, в основном наблюдается только мышечная слабость, и нет никакого ухудшения мыслительных навыков.
Когда следует обратиться к врачу?
Ранние признаки болезни Краббе в младенчестве могут указывать на любое заболевание или проблемы со здоровьем. Именно поэтому важно получить быстрый и точный диагноз.
Симптомы, чаще всего связанные с более старшими детьми и взрослыми, также не являются специфичными для болезни Краббе и требуют своевременной диагностики.
Причины болезни Краббе
Болезнь Краббе возникает, когда ребенок наследует две копии измененного (мутировавшего) гена - по одной копии от каждого родителя. Ген способствует производству белка. Если в схеме есть ошибка, то белковый продукт не функционирует должным образом.
В случае с глобоидно-клеточной лейкодистрофией две мутировавшие копии определенного гена приводят к незначительному или полному отсутствию продукции фермента, называемого галактоцереброзидазой (GALC). Он отвечает за расщепление определенных веществ в центре рециркуляции клетки (лизосоме).
При болезни Краббе недостаток ферментов GALC приводит к накоплению определенных типов жиров, называемых галактолипидами. Они обычно существуют в клетках, производящих и поддерживающих защитное покрытие нервных клеток (миелин). Однако обилие галактолипидов оказывает токсическое действие, приводящее к саморазрушению миелинообразующих клеток.
Потеря миелина (демиелинизация) мешает нервным клеткам посылать и получать сообщения.
Фактор риска
Мутация гена, связанная с болезнью Краббе, вызывает заболевание только в случае наследования двух мутировавших копий гена. В этом случае говорят про аутосомно-рецессивное расстройство.
Если у каждого родителя есть одна мутировавшая копия гена, то риск для ребенка будет следующим:
- 25-процентная вероятность наследования двух мутировавших копий, что приведет к заболеванию;
- 50-процентная вероятность наследования только одной мутационной копии, что приведет к тому, что ребенок будет носителем мутации, но не заболеет сам;
- 25-процентный шанс наследования двух нормальных копий гена.
Именно поэтому, если в паре оба родителя являются носителями мутации гена GALC, может потребоваться пренатальный генетический тест для понимания риска рождения ребенка с болезнью Краббе.
Осложнения, вызванные болезнью Краббе
У детей с прогрессирующей болезнью Краббе может развиться целый ряд осложнений, включая инфекции и респираторные заболевания. На поздних стадиях заболевания ребенок становится недееспособным, прикованным к постели и в конце концов впадает в вегетативное состояние.
Большинство детей, у которых развивается болезнь Краббе в младенчестве, умирают до 2 лет, чаще всего от дыхательной недостаточности или осложнений неподвижности и заметно сниженного мышечного тонуса.
Дети, у которых болезнь развивается позже, могут иметь несколько большую продолжительность жизни, обычно между двумя и семью годами после постановки диагноза.
Диагностика болезни Краббе
Диагностика болезни Краббе основывается на серии тестов, которые могут включать в себя следующее.
- Лабораторные тесты
Для оценки уровня активности фермента GALC используется образец крови. Очень низкий или вообще отсутствующий показатель может указывать на болезнь Краббе. Однако не всегда низкая активность GALC означает, что состояние будет прогрессировать.
- Тесты визуализации
Для обнаружения потери миелина в пораженных областях мозга врач может назначить один или несколько тестов визуализации, среди которых МРТ и КТ.
- Исследование нервной проводимости
Исследование нервной проводимости оценивает скорость, с которой нервы передают сигнал — по существу, как быстро они могут отправить сообщение. Специальное устройство измеряет время, необходимое электрическому импульсу для перемещения из одной точки тела в другую. При нарушении функции миелина нервная проводимость замедляется.
- Генетическое тестирование
Для подтверждения диагноза используется генетический тест, который также поможет определить ожидаемое течение заболевания.
- Скрининг новорожденных
Начальный скрининговый тест измеряет активность фермента GALC. Если обнаруживается низкая активность фермента, проводятся последующие GALC-тесты и генетические тесты.
Исследования, проведенные на сегодняшний день, показывают, что выявление маркеров болезни Краббе до появления симптомов может создать уникальное окно для лечения.
Процедура лечения, называемая трансплантацией стволовых клеток, может улучшить течение глобоидно-клеточной лейкодистрофии при проведении в первые недели жизни.
Лечение болезни Краббе
Для младенцев, у которых уже развились симптомы болезни Краббе, в настоящее время не существует лечения, которое могло бы изменить течение состояния. Терапия, таким образом, фокусируется на управлении симптомами и оказании поддерживающей помощи.
Мероприятия могут включать в себя:
- противосудорожные препараты для лечения судорог;
- препараты для облегчения мышечной спастичности и раздражительности;
- физическую терапию - для сведения к минимуму ухудшения мышечного тонуса;
- поддержку питания - использование трубки для доставки жидкостей и необходимых веществ непосредственно в желудок (желудочная трубка)
Мероприятия для детей старшего возраста или взрослых с менее тяжелыми формами заболевания могут включать в себя:
- физическую терапию;
- трудотерапию для достижения как можно большей независимости от повседневной деятельности;
- пересадку стволовых клеток.
Донорские стволовые клетки помогают организму вырабатывать здоровую микроглию, которая может заселять нервную систему и доставлять функционирующие ферменты GALC. Это лечение может помочь восстановить некоторую степень нормальной выработки и поддержания миелина. Эта терапия может улучшить течение заболевания у младенцев, если проведена до появления симптомов - то есть когда диагноз ставится по результатам скрининга новорожденных.
Современные данные свидетельствуют о том, что трансплантация стволовых клеток наиболее эффективна, когда она проведена до достижения ребенком двухнедельного возраста. Исследования показали, что у малышей с предсимптомной стадией заболевания, прошедших трансплантацию стволовых клеток, возможно более медленное прогрессирование заболевания и улучшение качества и продолжительности жизни.
Однако у младенцев, перенесших трансплантацию стволовых клеток до появления симптомов заболевания, все еще развиваются значительные трудности с речью, ходьбой и другими двигательными навыками в детстве.
References:
- Kliegman RM, et al. Neurodegenerative disorders of childhood. In: Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia, Pa.: Elsevier; 2016. https://www.clinicalkey.com. Accessed April 1, 2018. Langan TJ.
- Krabbe disease. https://www.uptodate.com/contents/search. Accessed April 1, 2018. Swaiman KF, et al. Lysosomal storage diseases. In: Swaiman's Pediatric Neurology. 6th ed. Philadelphia, Pa.: Elsevier; 2017. https://www.clinicalkey.com. Accessed April 1, 2018.
- Krabbe disease. Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/krabbe-disease. Accessed April 1, 2018. van den Broek BTA, et al. Early and late outcomes after cord blood transplantation for pediatric patients with inherited leukodystrophies. Journal of Neuroimaging. 2018;2:49.
- Wright MD, et al. Developmental outcomes of cord blood transplantation for Krabbe disease: +A 15-year study. Neurology. 2017;89:1365.
- Graf WD. Stem cell transplantation in Krabbe disease: New truths discovered and opinions change. Neurology. 2017;89:1318.
- If a genetic disorder runs in my family, what are the chances that my children will have the condition? Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/riskassessment. Accessed April 1, 2018. Swanson JW (expert opinion). Mayo Clinic, Rochester, Minn. April 9, 2018.
- Patterson MC (expert opinion). Mayo Clinic, Rochester, Minn. May 11, 2018.